CAR-T细胞免疫疗法获批，对国人而言是“意义大于实际”还是“实际大于意义”

题记

前段时间，小编为科睿唯安翻译加工了一篇名为《CAR-T进入美国市场》的文章，该文章详细介绍了CAR-T细胞免疫疗法的发展现状和未来市场预测。小编结合原文和中国的实际情况进行了点评。原文和点评内容如下：

CAR-T细胞基因疗法进入美国市场

by Charlotte Jago /中文翻译：魏利军

划时代的癌症免疫疗法

诺华制药和宾夕法尼亚大学联合开发的嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫疗法Kymriah已经在美国获得批准，成为了美国历史上首个获批的基因修饰疗法。该疗法通过提取患者的T细胞，然后人为加工让它表达一个能与B淋巴细胞白血病标记物CD19相结合的受体，最后再回输患者体内，识别并结合肿瘤抗原，最终杀灭肿瘤细胞。Kymriah在8月份获批用于25岁以下复发或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者治疗。尽管这些患者基数非常小，大约只有600人/年，但是该产品市场潜力有望在2017年底，随着弥漫性大B细胞淋巴瘤上市申请的递交而得以拓展。适于二线用药的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者多达3.3万人，适于三线用药或三线以后用药的患者也有1.6万人。

全新的定价模式

Kymriah的定价模式非常惹人注目，其单价高达47.5万美元，而且不包括T细胞采集和回输相关的医疗费用，对患者而言，治疗负担非常沉重。然而，好在该产品只需用药一次，不会产生多次治疗费用。此外，诺华与美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）达成一个全新的、基于疗效的定价方案，根据这个方案，只有在1个月内产生应答的患者才需支付治疗费。尽管诺华在这个产品的定价问题上受到部分人士的批评，但也有人认为他们对产品的生产成本和用药患者基数方面考虑不够。在急性淋巴瘤白血病方面，产品年销售额很难突破3亿美元（即便上述600名患者全部用药），因此药物的收支平衡将取决于它在何时获批、能否获批用于其他患者群。它的用药价格也会因疗效定价方案的实施而产生不确定性，这将增加Kymriah销售额的预测难度。Cortellis分析师集中预测本品在2018年的销售额为1.06亿美元，2023年将达8.89（3.99，19.00）亿美元。

高价格后面有“硬”疗效

诺华希望通过证明产品有“硬”疗效来告诉世人：尽管价钱高但物有所值。Kymriah的获批基于一项治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童或年轻患者的二期ELIANA临床试验数据，该病患者的历史存活率只有16%-30%。ELIANA数据显示，输注Kymriah后三个月内的缓解率高达83%，其中63%患者完全缓解，19%患者不完全血细胞计数恢复的完全缓解。用药后第12个月，患者存活率达难以想象的79%。

疗效与代价

像Kymriah这样活化T  细胞免疫疗法，卓越的抗癌疗效背后却要以一些列的严重不良反应为代价，如细胞因子释放综合症（CRS）——免疫-抗炎反应表现为发热、低血压、呼吸困难、肝、肾、心脏功能障碍和凝血功能障碍等。在ELIANA 试验中，79%的患者经历了不同程度的细胞因子释放综合症，49%的患者达到严重或危及生命的程度。因此FDA在说明书里加了黑框警示细胞因子释放综合症风险，而且这种药物还要被限制使用。除此以外，黑框中还提及药品有严重或危及生命的神经毒性风险，在ELIANA试验中，严重或危及生命的神经毒性发生率为18%（各种程度的神经毒性发生率为65%），神经毒性同样影响着同一类型的其它药物，Kite制药的KTE-C19在2017年3月就报告了一例患者因脑水肿死亡，JunoTherapeutics因5例患者出现脑水肿死亡而终止了JCAR-015的临床试验。

竞争概览

尽管有诸多潜在的靶点可供CAR-T疗法开发，但在众多的靶点中，CD19处在研究的最前沿，最新获批的CAR-T产品有望成为Kymriah的近距离竞争对手。Kite公司早在2017年3月就完成了KTE-C19（Yescarta）的滚动新药申请，2017年10月18日获得FDA的批准，Yescarta有望在2018年上市。Kite也在寻求广阔的用药标签，其开发的适应症为包含DLBCL在内的复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PM·BCL)和转化的滤泡性淋巴瘤(TFL)。在一项名为ZUMA-1的二期临床试验中，NHL和DLBCL亚组患者使用KTE-C19治疗后，客观缓解率达82%，6个月时的总体客观缓解率为41%，其中DLBCL亚组为36%。相比之下，在一项名为JULIET的二期临床试验中，Kymriah治疗复发或难治性DLBCL，在3个月所达到的客观缓解率只有45%。科睿唯安集体预测KTE-C19在2018年的销售额为1.17亿美元，2023年将增加至8.51（6.77,10.25）亿美元。2017年8月，Kite制药与吉里德达成价值119亿美元收购邀约，KTE-C19被吉里德收入囊中，该项交易将在2017年4季度完成。

未来在DLBCL和ALL治疗领域与Kymriah角逐的产品将是JunoTherapeutics的JCAR-017。尽管该产品尚在早起开发阶段，但以目前的数据看，JCAR-017的前景非常光明。在一项针对难治或复发性DLBCL患者的I期TRANSCEND临床试验中，用药后三个月的客观缓解率达引人注目的86%。截止目前，该产品关键性临床试验方案已经开展，DLBCL适应症的上市申请有望在2018年提交。在另一项治疗ALL的I/II期PLAT-02临床试验中，用药后21天内微小残留阴性应答率达93%，12个月的总生存率为69.5%。科睿唯安集中预测JCAR-017在2023年的销售额将达12.03（11.70，12.37）亿美元。

Kymriah是走在CAR-T细胞治疗革命最前沿的一个产品，CD19也只是这一类产品开发中一个有潜力的靶点。举个例子来说，宾夕法尼亚大学和诺华也在开发治疗多发骨髓瘤、靶点为B细胞成熟抗原的T细胞免疫疗法(CART-BCMA)，治疗神经胶质瘤的、靶点为各种表皮细胞生长因子受体的T细胞免疫疗法(CART-EGFRvIII)。此外，他们同样在开发Kymriah的下一代人源化版本——CTL-119，该产品在治疗ALL 的I期关键性临床试验中，用药一个月后的完全缓解率达87%。值得注意的是，该研究包括11例Kymriah治疗后复发的患者，而这些患者经过CTL-119治疗后，完全缓解率达64%。

结论

Kymriah的获批将改写癌症治疗领域的“游戏规则”，它结合了肿瘤免疫治疗和个体化基因治疗在抗癌方面的优势。作为该领域第一个产品，全新的定价机制让市场的推广变得更加容易，但也即将面临着其他几个产品的激烈竞争，该领域在未来的几个季度里将成为一个引人瞩目的市场。

译者点评

对于医药领域而言，2017年是划时代的一年，美国首度批准了基因修饰疗法，而且一批就是两个。尽管两个产品都是CD19靶点，但获批适应症是不同的，诺华获批的是复发或难治性ALL，患者极少，每年患者不到600人，Kite获批的是NHL，潜在用药人群会比诺华的多很多。因此尽管诺华的Kymriah率先获批，但早期的市场表现可能不如Yescarta。但诺华也在申请NHL适应症，真正的正面PK可能会在2018年开始。NHL的临床响应率方面，因计算终点不完全一样，因此无法正面比较，但本人倾向于Yescarta。

相比Yescarta和Kymriah，JCAR-017更被科睿唯安分析师看好，道理很简单，现有的临床数据判断JCAR-017响应率更高。尽管CAR-T疗效好，但副作用也非常大，患者不但要付出“血本”，而且命大的患者才能获得缓解。即便如此，这一类产品还缺乏大型临床数据，主要终点数据也尚未达到，其究竟能给患者带来多少获益，还需要时间来证明。

价格方面Kymriah的定价达47.5万美元一个疗程，Yescarta尽管稍低一些，为37.3万美元一个疗程。如果没有强大的医保后盾，一般人根本使用不起。当然了，美国的医保是非常强大的，所以美国人使用的起，因此这一类产品的主要市场将会是在美国，这也是各大公司都抢先在美国上市的原因。其它发达国家（如欧洲、日本）尽管报销水平不如美国，但收入很高，在别的药物治疗无效的情况下，部分人群会选择使用，因此欧洲、日本等发达国家也会有很大的市场。

对于中国而言，尽管国内很多公司都在开发CAR-T，但可能是意义大于实际。基于中国现有的医保和收入水平，动辄几百万一疗程的CAR-T有几个人用得起，而且这一类产品受众人群小、需要个体化治疗。无法实现大批量生产，所以研发生产成本会非常高昂；个体化治疗，注定临床研究开展缓慢；中国的生产水平跟美国无法同日而语，因此产能、生产成本都将是限速因素；加之魏则西事件的阴影在人们的脑海中挥之不去，尽管此细胞免疫非彼细胞免疫，但真正懂二者区别的人不多，在巨额医疗费面前，很多人可能会选择退却。

读到这里，也许有读者会反驳，难道现状在未来不会发生改变吗？我的回答是肯定的，肯定会改变！但是外企的产品可能也要进来了，在群狼共舞的条件下，本土企业的胜算会是多少？如果你们的CAR-T在中国获批，收支杠杆的平衡点该如何调整？价格定多少才算合适？

以上内容仅代表译者个人观点

原文来源于科睿唯安，阅读原文，请点击原文链接。本文不得擅自转载，转载此文须获得药事纵横和科睿唯安的双方授权

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